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Point de vue génétique

Fiche d’information sur l’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles causée par les mutations du gène PCDH19.

Une maladie génétique rare Les mutations dans le gène PCDH19 causent une maladie génétique rare appelée épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles.

Cette maladie se caractérise par la survenue de crises d’épilepsie récurrentes très précocement au cours de la vie des petites filles, la première crise ayant généralement lieu entre l’âge de 6 mois et 18 mois, même si le début peut être plus tôt (vers 2-3 mois) ou, au contraire, plus tardif (jusqu’à 5 ans).L’apparition de l’épilepsie s’accompagne généralement, mais pas toujours, d’un ralentissement du développement moteur et cognitif de l’enfant, et la survenue possible de troubles du comportement dans l’enfance. Une prise en charge adaptée est nécessaire.

L’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles présente des similitudes cliniques avec un autre syndrome épileptique rare appelé syndrome de Dravet (ou épilepsie myoclonique sévère du nourrisson). Toutefois, ce syndrome, qui est du dans 80% des cas à une mutation d’un autre gène appelé SCN1A, touche les filles comme les garçons.

Une transmission inhabituelle, touchant seulement les filles

L’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles affecte principalement les filles qui sont porteuses d’une mutation de PCDH19. Les garçons peuvent être porteurs d’une mutation sans exprimer la maladie. Ils pourront toutefois transmettre cette mutation à leurs enfants de sexe féminin.

PCDH19 est un gène localisé sur le chromosome X. Il permet de synthétiser une protéine appelée protocadhérine 19, qui joue très probablement un rôle dans le développement et la maturation du cerveau humain (Fig.1).

Les filles ont deux copies du chromosome X ; les garçons ont une seule copie du chromosome X et une copie du chromosome Y (Fig. 2). On pense actuellement que pour développer la maladie, il faut la présence d’un chromosome X normal et d’un chromosome X muté, ce qui explique pourquoi seules les filles sont atteintes (Fig. 3). Dans de très rares cas, des garçons ayant un chromosome X normal dans certaines cellules et un chromosome X muté dans d’autres cellules (mosaïques) peuvent également être atteints.

Diagnostic de la maladie

Le diagnostic d’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles est le plus souvent évoquée par un neuropédiatre ou un généticien d’après les manifestations présentées par les petites filles atteintes (crises d’épilepsie récurrentes, retard de développement). Un diagnostic génétique, basé sur le séquençage du gène PCDH19 et l’identification de la mutation, permet de confirmer le diagnostic clinique. L’étude génétique est réalisée à partir d’un prélèvement de sang de l’enfant, après information des parents et signature d’un consentement spécifique autorisant cette analyse. Cette analyse peut prendre plusieurs semaines et même parfois jusqu’à quelques mois.

Une fois la mutation identifiée, il est important de réaliser une analyse génétique chez les parents afin de proposer un conseil génétique adapté dans la famille et connaitre le risque de récurrence de la maladie lors des grossesses ultérieures (voir Risque de récurrence de la maladie).

Type de mutations rencontrées dans le gène PCDH19

En 2015, plus de 130 mutations différentes ont été recensées dans le gène PCDH19 chez des patients atteintes d’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles (sources : HGMD et LOVD). Seulement certaines mutations sont récurrentes, et le plus souvent les patientes portent une mutation « privée » du gène PCDH19, c’est-à-dire une mutation qui n’a pas encore été observée chez d’autres patientes.

Ces mutations sont de tous types :

  • Mutations de type faux-sens (substitution de base entrainant le remplacement d’un acide aminé de la protéine par un autre) : ce type de mutation est rencontré presque exclusivement dans le premier exon de PCDH19 qui code pour la partie extracellulaire de la protocadhérine 19 ;
  • Mutations de type non-sens (substitution de base entrainant l’apparition d’un codon stop prématuré dans la séquence codante de la protéine) ;
  • Mutations altérant les sites d’épissage (entrainant l’apparition d’anomalies d’épissage de l’ARN messager) ;
  • Petites insertions ou délétions de quelques bases (indels) (entrainant le plus souvent l’apparition d’un codon stop prématuré dans la séquence codante de la protéine) ;
  • ainsi que des délétions plus grandes (microréarrangements) pouvant entrainer la perte de la séquence codante de plusieurs exons du gène voire la délétion du gène entier.

Les mutations du gène PCDH19 causant l’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles entrainent une perte de fonction du gène et/ou de la protéine muté(e).

Transmission de la mutation causant la maladie

Chez des patientes ayant une mutation du gène PCDH19 sans histoire familiale (pas d’autres cas atteint de cette maladie dans la famille), l’analyse des parents montre que la mutation est survenue de novo (absente des deux parents) dans la moitié des cas. Dans l’autre moitié des cas, la mutation est transmise par un père qui ne présente pas de signe de la maladie (Fig. 4).

Dans des cas beaucoup plus rares, c’est la mère qui transmet la mutation à sa fille. Les mères porteuses de mutation de PCDH19 peuvent présenter des signes de la maladie ou non (voir Variantes de la maladie).

Enfin, il est possible que la mutation soit présente chez un des deux parents (père ou mère) mais dans un nombre très limités de cellules : c’est ce que l’on appelle une mosaïque somatique parentale. Le parent porteur n’est généralement pas malade du fait du nombre limité de cellules portant la mutation, mais il est possible qu’il présente des symptômes de la maladie si ce nombre de cellules mutées est important. Les cas de mosaïques sont les seuls cas ou les garçons peuvent présenter des symptômes de la maladie. Parfois le nombre de cellules mutées est si faible que la mutation est indétectable à partir des analyses faites sur les prélèvements de sang des parents mais ces cas sont importants à déceler et évoquer car un parent porteur d’une mosaïque somatique a des risques de transmettre la mutation à ses 4 enfants de façon récurrente. Dans le cas ou les cellules mutées sont limitées aux cellules germinales des parents (ovules ou spermatozoïdes), on parle de mosaïque germinale.

Variantes de la maladie

Le signe le plus évocateur de l’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles est la survenue de crises épileptiques brèves se répétant plusieurs fois par jour sur plusieurs jours (orages de crises), présentes chez plus de 90% des patientes ayant une mutation du gène PCDH19. Les crises d’épilepsie sont souvent déclenchées par la fièvre dans les premières années mais des crises afébriles deviennent prépondérantes avec le temps. Toutefois la présence de ces signes est également observée dans d’autres types d’épilepsie liés à de mutations d’autres gènes comme le syndrome de Dravet.

Une déficience intellectuelle et des troubles du comportement apparaissent chez une majorité de patientes mutées lorsque celles-ci grandissent; leur sévérité est toutefois variable et leur présence n’est pas systématique. Par ailleurs, certaines patientes mutées ne présentent aucun signe de la maladie sans que l’on ne sache actuellement pourquoi. Il existe donc une grande variabilité des signes cliniques associés à l’épilepsie avec déficience intellectuelle limitée aux filles, et il est donc difficile actuellement de prédire la sévérité de la maladie chez une petite fille chez qui une mutation du gène PCDH19 est identifiée précocement.

Risque de récurrence de la maladie et diagnostic prénatal

Le conseil génétique est le procédé qui consiste à informer les patients et leur famille de la nature et des conséquences de leur maladie génétique, du risque de transmettre la Chromosome muté Chromosome normal 5 mutation à leurs enfants, ou d’avoir une autre enfant atteint de la maladie pour un couple à risque.

Le risque de récurrence de la maladie (risque d’avoir un autre enfant atteint) pour un couple ayant une petite fille porteuse d’une mutation du gène PCDH19 va dépendre de l’origine de la mutation (Fig. 5). Si la mutation est présente chez l’un des parents, le risque d’avoir un autre enfant atteint est élevé et dépend du parent porteur de la mutation : toutes les filles d’un père porteur d’une mutation seront porteuses d’une mutation et donc susceptibles de développer la maladie. Si la mère est porteuse de la mutation, le risque pour une fille du couple d’être atteinte est de 50% (une fille sur deux seront atteintes selon que le chromosome normal ou muté est transmis par la mère). Si la mutation est survenue de novo et qu’aucun des deux parents n’est porteur, le risque pour le couple d’avoir un autre enfant 6 atteint devient très faible. Il n’est cependant pas nul car un des deux parents peut avoir une quantité très faible de la mutation dans ses cellules (cas de la mosaïque germinale).

Les couples ayant un risque de récurrence de la maladie peuvent demander à bénéficier d’un diagnostic prénatal pour les prochaines grossesses. Le diagnostic prénatal est un geste invasif consistant à prélever in utero des cellules d’origine fœtale afin de vérifier la présence ou non de la mutation identifiée chez l’enfant atteint du couple. Le prélèvement est réalisé après information des parents et signature d’un consentement adapté généralement autour de la 12ème semaine de grossesse. Si le fœtus est porteur de la mutation, une interruption médicale de grossesse sera proposée.

Auteurs : Christel Depienne et Caroline Nava

Département de génétique Hôpital Pitié-Salpêtrière 47-83 boulevard de l’Hôpital 75 013 Paris

Création : 23 février 2015 Mise à jour : 11 mars 2015

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